Forschende unter der Leitung von Prof. Edward Lemke am Centre for Healthy Ageing (CHA), Institut für Molekulare Biologie (IMB) und an der Johannes Gutenberg-Universität (JGU) in Mainz sowie von Prof. Gerhard Hummer am Max-Planck-Institut für Biophysik (MPI-BP) in Frankfurt am Main haben erstmals die Proteindynamik im Nanokanal einer lebenden Zelle gemessen. Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Unser Erbgut verbirgt sich im Inneren des Kerns unserer Zellen, jeweils gut geschützt durch eine Doppelmembran. Alle Moleküle, die diese passieren wollen, müssen sich durch eine der mehreren Tausend Kernporen fädeln. Die Struktur dieser Poren ist gut bekannt. Doch wie genau der Transport in ihnen vonstattengeht, ist Gegenstand zahlreicher Debatten. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Edward Lemke und Prof. Gerhard Hummer hat nun Licht in diese Fragestellung gebracht. „Wir konnten erstmals die Proteindynamik im Nanokanal einer lebenden Zelle messen und zeigen, dass das Innere dieses Kanals flüssigkeitsartig ist“, sagt Lemke. Den Forschenden des MPI-BP wiederum ist es gelungen, auf Basis der Ergebnisse von Lemke und seinem Team das bislang umfassendste Simulationsmodell einer Kernpore zu erstellen. Dieses beantwortet insbesondere die Frage des Transportwegs durch die Pore. „Ermöglicht wurden die aufwändigen Berechnungen durch den ersten europäischen Exascale-Supercomputer JUPITER des Forschungszentrums Jülich“, freut sich Hummer. Die Ergebnisse haben die Forschenden im Fachmagazin Nature veröffentlicht. „Da die Kernpore das Genom schützt und den gesamten Austausch zwischen Zellkern und Zytoplasma kontrolliert, ist sie eine der wichtigsten molekularen Maschinen der menschlichen Zelle“, sagt Prof. Miao Yu von der Universität Wuhan, Co-Erstautorin der Studie. „Und auch eine der komplexesten“, ergänzt Co-Erstautor Maziar Heidari vom MPI-BP.
Fluoreszenzfarbstoffe als Sonden
Wer im Mittelalter in eine Stadt reiste, musste zunächst eines der Stadttore passieren – und wurde dort gegebenenfalls abgewiesen. In gewissem Sinne vergleichbar ist die Situation an der Membran, die das Innere der menschlichen Zellkerne mit der wertvollen Erbinformation schützend umgibt. Wollen Botenstoffe oder Krankheitserreger hindurch, führt der einzige Weg durch die Kernporen, die jeweils mehrere Zehntausend Besucher pro Minute kontrollieren. Während bestimmte Moleküle gezielt passieren dürfen, werden andere zurückgehalten. Essenziell für diese Selektion ist eine Barriere aus Eiweißen, die die Öffnung ausfüllen – so viel war bereits bekannt. Was die genaue Beschaffenheit dieser Barriere angeht, gingen die Vorstellungen jedoch weit auseinander: Untersuchungen an isolierten Eiweißen lieferten unterschiedliche Ergebnisse, die von ausgestreckten Polymeren über flüssigkeitsartige Kondensate bis hin zu festkörperartigen Gelen mit Gummibärchen-ähnlicher Konsistenz reichten. „Solche Untersuchungen erlaubten jedoch keine direkten Rückschlüsse darauf, wie sich die Barriere innerhalb der lebenden Zelle verhält“, sagt Lemke. Wie dynamisch sind diese in der Pore verankerten Proteinketten in ihrer natürlichen Umgebung? Wirken sie eher wie ein fester Kamm, oder sind sie weich und beweglich wie Joghurt oder eine Flüssigkeit? Und inwiefern trägt ihre Dynamik zum selektiven Transport bei? Solche Fragen blieben bislang unbeantwortet.
Um Antworten zu erhalten, haben Lemke und sein Team Fluoreszenzfarbstoffe als Sonden gezielt an die Proteine in den Kernporen gekoppelt: kleine Leuchtpunkte, deren Beweglichkeit viel über die Dynamik der Proteine verrät. „Da sich die Farbstoffe äußerst schnell bewegen, muss der Zustand im Inneren der Kernporen flüssigkeitsartig sein“, sagt Lemke.
Was die Barriere flüssig hält
In lebenden Zellen blieben die Eiweiße über den gesamten Beobachtungszeitraum von zwei Stunden hinweg hochgradig beweglich. Diese Ergebnisse hat das Team mit einem In-vitro-Modell verglichen, also mit isolierten Eiweißen im Reagenzglas: Dort wurde die Eiweißmasse jedoch nach etwa zwei Stunden stets zum starren „Gummibärchen“ oder sogar zu einem Feststoff, der den Ablagerungen in den Gehirnen von Menschen mit neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson ähnelt. „Dies war ein entscheidender Wendepunkt: Es musste etwas geben, das die Barriere in den Zellen dynamisch hält“, sagt Lemke. Des Rätsels Lösung: Zum einen ist ein Transportrezeptor nötig, zum anderen müssen die Eiweiße der Barriere glykosyliert, also mit Zuckergruppen versehen sein, damit sie nicht zu stark aneinanderkleben. „Geben wir diese beiden Komponenten hinzu, beobachten wir im Modellsystem eine ähnliche Mobilität wie in den Kernporen der lebenden Zelle“, sagt Lemke.
Transport vor allem über den Rand der Pore
Eine weitere offene Frage betraf den Transportweg. Während die Fließgeschwindigkeit zum Beispiel in Rohren oder Flüssen in der Mitte höher ist als am Rand, ist es früheren Untersuchungen zufolge in Kernporen genau umgekehrt. Die Vermutung der Fachwelt: Es musste einen biologischen Grund geben – etwa einen Pfropfen in der Mitte der Pore. Die Forschenden um Hummer führten entsprechende Simulationen durch. Als Basis nutzten sie den Vernetzungsgrad, den das Mainzer Team in seinen Experimenten ermittelt hatte. „Die Simulationen bestätigen: Der Haupttransportweg führt über den Rand der Pore“, sagt Hummer. „Zwar schließen wir einen biologischen Grund wie einen Pfropfen nicht aus, doch ist er physikochemisch nicht notwendig.“ Die Ergebnisse sind nicht nur für das grundlegende Verständnis der Funktionsweise menschlicher Zellen wichtig, sondern helfen auch dabei, neurodegenerative Prozesse besser zu begreifen – schließlich geht es auch dort um das Verhärten zuvor flexibler Eiweißen.
Weitere Details
Lesen Sie den vollständigen Artikel hier: https://doi.org/10.1038/s41586-026-11258-0
Edward Lemke ist Adjunct Director am Institut für Molekulare Biologie (IMB), Gruppenleiter am Centre for Healthy Ageing (CHA) und Professor an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Weitere Informationen zur Forschung der Lemke Gruppe finden Sie unter www.imb.de/lemke.
Über das Institut für Molekulare Biologie gGmbH
Das Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB) ist ein Exzellenzzentrum der Lebenswissenschaften, das 2011 auf dem Campus der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) eröffnet wurde. Die Forschung am IMB konzentriert sich auf folgende aktuelle Gebiete: Epigenetik, Genomstabilität, Alternsforschung und RNA Biologie. Das Institut ist ein Paradebeispiel für eine erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen einer privaten Stiftung und öffentlichen Einrichtungen: Die Boehringer Ingelheim Stiftung (BIS) hat sich verpflichtet, die Grundfinanzierung des IMB von 2009 bis 2027 mit insgesamt 154 Millionen Euro zu fördern. Das moderne Forschungsgebäude wurde mit 50 Millionen Euro durch das Land Rheinland-Pfalz finanziert. Von Herbst 2020 bis Mitte 2027 stellt das Land 52 Millionen Euro zur Grundfinanzierung des IMB bereit. Weitere Informationen zu IMB finden Sie unter www.imb.de.
Über das Centre for Healthy Ageing
Das „Centre for Healthy Ageing“ (CHA) ist ein virtuelles Forschungszentrum, das 2021 gegründet wurde und Wissenschaftler:innen aus ganz Mainz zusammenbringt, die sich in der Grundlagen- und klinischen Forschung mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten beschäftigen. Die beteiligten Forscher:innen kommen vom Institut für Molekulare Biologie (IMB), das auch für die Koordination des CHA zuständig ist, von der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), ihrem Universitätsklinikum (UM), dem Leibniz-Institut für Resilienzforschung (LIR) und der Translationalen Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (TRON). Die Forschung am CHA zielt darauf ab, gesundes Altern zu fördern und Behandlungen zu finden, die altersbedingte Krankheiten verhindern oder heilen könnten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte: www.cha-mainz.de.
Über die Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) ist eine weltweit anerkannte forschungsstarke Universität mit rund 31.000 Studierenden aus über 120 Nationen. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in der Teilchen- und Hadronenphysik, den Materialwissenschaften und der translationalen Medizin. Der Erfolg im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes bestätigt die wissenschaftliche Exzellenz der JGU: 2018 wurde das Forschungsnetzwerk PRISMA+ (Precision Physics, Fundamental Interactions and Structure of Matter) als Exzellenzcluster anerkannt - aufbauend auf seinem Vorläufer PRISMA. Darüber hinaus belegen hervorragende Platzierungen in nationalen und internationalen Rankings sowie zahlreiche Ehrungen und Auszeichnungen die Qualität der Mainzer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Forschung und Lehre. Weitere Informationen unter www.uni-mainz.de.
Boehringer Ingelheim Stiftung
Die Boehringer Ingelheim Stiftung ist eine rechtlich selbstständige, gemeinnützige Stiftung und fördert die medizinische, biologische, chemische und pharmazeutische Wissenschaft. Errichtet wurde sie 1977 von Hubertus Liebrecht, einem Mitglied der Gesellschafterfamilie des Unternehmens Boehringer Ingelheim. Durch ihre Förderprogramme Exploration Grants, Plus 3 und Rise up! unterstützt sie exzellente Forschende in entscheidenden Karrierephasen. Zudem verleiht sie den renommierten Heinrich-Wieland-Preis sowie Preise für aufstrebende wissenschaftliche Talente. Außerdem fördert sie institutionelle Projekte zum Thema KI und Biomedizin, wie das AITHYRA-Institut in Wien und einen neuen Forschungsbereich am Zentrum für Systembiologie in Dresden (BioAI Dresden). Weitere Institute, die die Stiftung fördert, sind das Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg.
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Dr. Ralf Dahm, Direktor des wissenschaftlichen Managements
Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB), Ackermannweg 4, 55128 Mainz, Deutschland
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