Mutationen, die die Telomere – die Schutzkappen an den Enden unserer DNA – betreffen, verursachen eine Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die als Telomerbiologie-Störungen bezeichnet werden. In einer neuen Studie, die in „Nature Communications“ veröffentlicht wurde, zeigen Forschende aus den Labors von Prof. Peter Baumann, Centre for Healthy Ageing (CHA), Institut für Molekulare Biologie (IMB) & Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), und von Prof. Susann Schweiger, CHA, IMB & Universitätsmedizin (UM) Mainz, wie eine Mutation in der RNA-Komponente der Telomerase bei Dyskeratosis congenita zu einer vorzeitigen Telomerverkürzung führt. Sie zeigen außerdem, wie eine zusätzliche Mutation im RTEL1-Gen erklären kann, warum manche Familienmitglieder einen schwereren Krankheitsverlauf hatten als andere. Solche Informationen können äußerst wertvoll sein, um Ärzten und Ärztinnen dabei zu helfen, Risiken besser einzuschätzen und Betroffene sowie deren Familien zu beraten.
Dyskeratosis congenita ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Defekte in den Telomeren verursacht wird – das sind sich wiederholende DNA-Sequenzen, die die Enden unserer Chromosomen schützen. Bei jeder Zellteilung werden unsere Telomere kürzer. Um diesem Verlust entgegenzuwirken, verfügen unsere Zellen über ein Enzym namens Telomerase, das die telomere DNA unter Verwendung einer RNA-Untereinheit als Matrize wieder verlängert.
Bei Dyskeratose congenita können die Zellen ihre Telomere nicht wieder auffüllen. Der Verlust der schützenden telomeren Sequenzen führt dazu, dass die Zellen aufhören, sich zu teilen, sodass der Körper seine Zellen nicht mehr erneuern kann. Dies führt zu Symptomen wie Knochenmarkversagen, Lungenerkrankungen und anderen Anzeichen vorzeitiger Alterung, wie beispielsweise ergrauten Haaren. Allerdings weisen Betroffene oft sehr unterschiedliche Symptome auf, sogar innerhalb derselben Familie, und die Vererbungsmuster der Erkrankung können komplex sein, was es für Ärzte und Ärztinnen schwierig macht, Betroffene zu beraten.
Mutationen in der Telomerase-RNA-Matrize verringern die Effizienz der Telomerverlängerung
In dieser Studie untersuchten Peter, Susann und ihre Teams eine Familie, die an Dyskeratosis congenita litt. Sie entdeckten, dass die Ursache der Erkrankung eine Mutation im TERC-Gen war, das für die RNA-Untereinheit der Telomerase kodiert. Beim Menschen bestehen Telomere aus sich wiederholenden „GGTTAG“-Sequenzen. Die Mutation veränderte die Matrizen-Sequenz um ein einzelnes Nukleotid, sodass die Telomerase, die die mutierte Kopie der RNA-Untereinheit nutzt, die veränderte Wiederholung „GTTTAG“ anfügt. Diese kleine Veränderung hatte dramatische Auswirkungen – die mutierte Telomerase war bei der Anlagerung schützender Wiederholungen an das Ende des Telomers fünfmal weniger effizient. Infolgedessen hatten Familienmitglieder mit der Mutation Telomere, die kürzer waren als bei 99% der Bevölkerung.
Genomweite Sequenzierung deckt weitere Mutationen auf, die die Krankheit verschlimmern
Unverständlicherweise variierten sowohl die Krankheitssymptome als auch die Telomerlängen erheblich zwischen den Familienmitgliedern mit der selben Mutation. Durch die Sequenzierung ihrer gesamten Genome entdeckten die Forschenden, dass die Personen mit einer besonders schweren, früh einsetzenden Erkrankung zudem eine bisher unbekannte Mutation im RTEL1-Gen geerbt hatten, einem Gen, das für die Aufrechterhaltung der Telomerintegrität wichtig ist. Im Gegensatz dazu wiesen Familienmitglieder, die nur diese RTEL1-Mutation trugen, zwar kurze Telomere auf, zeigten jedoch keine offensichtlichen Krankheitssymptome.
„Für betroffene Familien ist eine genetische Diagnose nur der Anfang. Das Verständnis der zusätzlichen genetischen Faktoren, die den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen, kann Ärzten und Ärztinnen helfen, genauere Risikoeinschätzungen vorzunehmen, die Nachsorge zu steuern und die genetische Beratung für zukünftige Generationen zu verbessern.“
– Prof. Susann Schweiger, Adjunct Clinician am IMB in Mainz und Direktorin des Instituts für Humangenetik an der UM Mainz
Verkürzte Telomere werden über Generationen hinweg vererbt
Die Forscher nutzten zudem konventionelle Gesamtgenomsequenzierung und Oxford-Nanopore Long-Read-Sequenzierung, um die telomeren Wiederholungssequenzen bei jedem Familienmitglied zu kartieren. So konnten sie erstmals beobachten, wie sich Telomere über Generationen hinweg verändern. Interessanterweise wiesen Familienmitglieder, die die TERC-Mutation nicht geerbt hatten, auch als Erwachsene noch Telomere auf, die mutierte Telomer-Wiederholungssequenzen enthielten. Die Forscher vermuten, dass dies darauf hindeuten könnte, dass die Telomerase im Laufe des Lebens eines Menschen nur in sehr begrenztem Umfang aktiv ist und dass die Telomerlängen über Generationen hinweg in der Regel relativ stabil bleiben.
„Eine der größten offenen Fragen in der Telomerbiologie ist, wie oft Telomere im Laufe des Lebens eines Menschen wieder aufgebaut werden. Die von unseren Forschenden entdeckte Mutation wirkte wie ein molekularer Zeitstempel in den Telomeren der betroffenen Familienmitglieder und ihrer Kinder. Durch die Verfolgung der Signatur der mutierten Telomer-Wiederholungen haben wir festgestellt, dass ein Großteil der bei der Geburt vererbten Telomer-Sequenz über Jahrzehnte hinweg bestehen bleibt.“
– Prof. Peter Baumann, Adjunct Clinician am CHA, IMB in Mainz und Professor für Molekularbiologie an der JGU Mainz
„Diese Studie belegt nicht nur eindrucksvoll die Notwendigkeit, in Betroffenendaten nach genetischen Modifikatoren zu suchen, sondern veranschaulicht auch, wie die Oxford-Nanopore Long-Read-Sequenzierung neue Möglichkeiten zur Untersuchung der Telomersequenz und des Telomerumsatzes eröffnet hat. Eine nachverfolgbare mutierte Telomer-Wiederholung ermöglicht beispiellose Einblicke in die Telomerbiologie.“
- Nathaniel Deimler, Bioinformatiker, Baumann-Labor, JGU Mainz
Diese Forschungsarbeit hilft Ärzten und Ärztinnen besser zu verstehen, warum der Schweregrad von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Telomerbiologie selbst unter Familienmitgliedern so stark variiert. Sie trägt auch dazu bei zu erklären, warum Familienmitglieder über mehrere Generationen hinweg betroffen sein können, selbst wenn die ursprüngliche Mutation nicht mehr vorhanden ist. Schließlich liefern diese Erkenntnisse entscheidende Hinweise darauf, wie die Telomerase beim Menschen funktioniert, und fördern so unser Verständnis der Biologie des Alterns.
Weitere Details
Lesen Sie den vollständigen Artikel hier: https://doi.org/10.1038/s41467-026-76650-w
Peter Baumann ist Adjunct Director am Institut für Molekulare Biologie (IMB) und Professor für Molekulare Biologie an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), Direktor am Centre for Healthy Ageing (CHA), Mainz, und Gründer und Geschäftsführer des Instituts für Quantitative und Computational Biosciences (IQCB), Mainz. Weitere Informationen zur Forschung der Baumann-Gruppe finden Sie unter www.cha-mainz.de/research/basic-research/peter-baumann.
Susann Schweiger ist Adjunct Clinician am Institut für Molekulare Biologie (IMB) und Direktor am Institut für Humangenetik an der Universitätsmedizin (UM) Mainz. Weitere Informationen zur Forschung der Schweiger-Gruppe finden Sie unter www.cha-mainz.de/research/preclinical-clinical-research/susann-schweiger.
Diese Arbeit wurde teilweise von der Alexander-von-Humboldt-Stiftung und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.
Über das Institut für Molekulare Biologie gGmbH
Das Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB) ist ein Exzellenzzentrum der Lebenswissenschaften, das 2011 auf dem Campus der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) eröffnet wurde. Die Forschung am IMB konzentriert sich auf folgende aktuelle Gebiete: Epigenetik, Genomstabilität, Alternsforschung und RNA Biologie. Das Institut ist ein Paradebeispiel für eine erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen einer privaten Stiftung und öffentlichen Einrichtungen: Die Boehringer Ingelheim Stiftung (BIS) hat sich verpflichtet, die Grundfinanzierung des IMB von 2009 bis 2027 mit insgesamt 154 Millionen Euro zu fördern. Das moderne Forschungsgebäude wurde mit 50 Millionen Euro durch das Land Rheinland-Pfalz finanziert. Von Herbst 2020 bis Mitte 2027 stellt das Land 52 Millionen Euro zur Grundfinanzierung des IMB bereit. Weitere Informationen zu IMB finden Sie unter www.imb.de.
Über das Centre for Healthy Ageing
Das „Centre for Healthy Ageing“ (CHA) ist ein virtuelles Forschungszentrum, das 2021 gegründet wurde und Wissenschaftler:innen aus ganz Mainz zusammenbringt, die sich in der Grundlagen- und klinischen Forschung mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten beschäftigen. Die beteiligten Forscher:innen kommen vom Institut für Molekulare Biologie (IMB), das auch für die Koordination des CHA zuständig ist, von der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), ihrem Universitätsklinikum (UM), dem Leibniz-Institut für Resilienzforschung (LIR) und der Translationalen Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (TRON). Die Forschung am CHA zielt darauf ab, gesundes Altern zu fördern und Behandlungen zu finden, die altersbedingte Krankheiten verhindern oder heilen könnten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte: www.cha-mainz.de.
Über die Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) ist eine weltweit anerkannte forschungsstarke Universität mit rund 31.000 Studierenden aus über 120 Nationen. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in der Teilchen- und Hadronenphysik, den Materialwissenschaften und der translationalen Medizin. Der Erfolg im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes bestätigt die wissenschaftliche Exzellenz der JGU: 2018 wurde das Forschungsnetzwerk PRISMA+ (Precision Physics, Fundamental Interactions and Structure of Matter) als Exzellenzcluster anerkannt - aufbauend auf seinem Vorläufer PRISMA. Darüber hinaus belegen hervorragende Platzierungen in nationalen und internationalen Rankings sowie zahlreiche Ehrungen und Auszeichnungen die Qualität der Mainzer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Forschung und Lehre. Weitere Informationen unter www.uni-mainz.de/eng.
Boehringer Ingelheim Stiftung
Die Boehringer Ingelheim Stiftung ist eine rechtlich selbstständige, gemeinnützige Stiftung und fördert die medizinische, biologische, chemische und pharmazeutische Wissenschaft. Errichtet wurde sie 1977 von Hubertus Liebrecht, einem Mitglied der Gesellschafterfamilie des Unternehmens Boehringer Ingelheim. Durch ihre Förderprogramme Exploration Grants, Plus 3 und Rise up! unterstützt sie exzellente Forschende in entscheidenden Karrierephasen. Zudem verleiht sie den renommierten Heinrich-Wieland-Preis sowie Preise für aufstrebende wissenschaftliche Talente. Außerdem fördert sie institutionelle Projekte zum Thema KI und Biomedizin, wie das AITHYRA-Institut in Wien und einen neuen Forschungsbereich am Zentrum für Systembiologie in Dresden (BioAI Dresden). Weitere Institute, die die Stiftung fördert, sind das Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg.
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Dr. Ralf Dahm, Direktor des wissenschaftlichen Managements
Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB), Ackermannweg 4, 55128 Mainz, Deutschland
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