Was geschieht im Inneren einer Zelle, wenn sie altert? Eine neue Studie unter der Leitung von Prof. Petra Beli und Prof. Helle Ulrich am Centre for Healthy Ageing (CHA) und Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz liefert eine der bislang detailliertesten Antworten auf diese Frage. In Zusammenarbeit mit Prof. Christian Behl vom Universitätsklinikum und Dr. Jia-Xuan Chen von der Proteomik-Core Facility des IMB zeigen sie, dass in menschlichen Zellen beim Eintritt in die Seneszenz – einem Prozess, der eng mit dem Altern verbunden ist – weitreichende und koordinierte Veränderungen bei Tausenden von Proteinen stattfinden. Besonders betroffen waren Proteine, die an der Chromatinorganisation, der Genexpression sowie der Proteinproduktion und dem Proteinabbau beteiligt sind. Ihre Ergebnisse, die in „Nature Communications“ veröffentlicht wurden, liefern neue Einblicke in die grundlegenden molekularen Mechanismen des Alterns und könnten neue Ansatzpunkte für Therapien gegen altersbedingte Erkrankungen aufzeigen.
Unser Körper produziert ständig neue Zellen, um zu wachsen, Schäden zu reparieren und erschöpfte Zellen zu ersetzen. Die meisten Zellen können sich jedoch nicht unendlich oft teilen. Zellen, die sich wiederholt geteilt haben, hören schließlich auf, sich zu vermehren, und treten in einen gehemmten Zustand ein, der als Seneszenz bezeichnet wird. Mit zunehmendem Alter sammeln sich immer mehr seneszente Zellen in unserem Gewebe an. Dies ist zwar wichtig, um zu verhindern, dass sich alte, beschädigte Zellen vermehren, doch produzieren seneszente Zellen auch entzündungsfördernde Stoffe, die zum Alterungsprozess beitragen. Infolgedessen beeinträchtigt die allmähliche Anhäufung seneszenter Zellen die Organfunktion und führt zu altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arthritis und neurodegenerativen Erkrankungen.
Eine Möglichkeit, dem entgegenzuwirken, besteht in der Entwicklung von Medikamenten, die gezielt auf seneszente Zellen abzielen und diese entfernen. In Tiermodellen kann dies altersbedingte Erkrankungen verlangsamen und so die Gesundheit und Lebenserwartung verbessern. Das Verständnis der molekularen Veränderungen, die in menschlichen Zellen während der Seneszenz ablaufen, ist unerlässlich, um bessere Wege zu finden, diese zu erkennen und gezielt zu bekämpfen.
Verfolgung von Veränderungen im gesamten Proteom seneszenter Zellen
Mithilfe massenspektrometrischer Proteomik quantifizierten die Teams von Petra und Helle fast 6.000 Proteine in menschlichen Lungenfibroblasten in vier aufeinanderfolgenden Stadien, von der aktiven Zellteilung bis zur vollständigen Seneszenz. Die Analyse zeigte eine weitreichende, koordinierte Veränderung bei vielen Proteinen während der Seneszenz.
„Wir haben einen systematischen und zeitlich aufgelösten Multi-Omics-Ansatz angewandt, der die koordinierte Umstrukturierung zellulärer Netzwerke aufdeckte und damit einen wertvollen Einblick auf Systemebene in die molekularen Prozesse lieferte, die den seneszenten Zustand prägen und aufrechterhalten.“
- Nádia da Silva Fernandes, Erstautorin und Doktorandin unter gemeinsamer Betreuung von Petra Beli, Helle Ulrich und Christian Behl
Eine weitreichende Reorganisation von Chromatin und proteoregulatorischen Netzwerken
Eines der deutlichsten Muster war der Verlust von Proteinen, die mit Chromatin assoziiert sind. Proteine, die an der Gentranskription, der RNA-Verarbeitung und der Chromosomenorganisation beteiligt sind, nahmen in verschiedenen Stadien ab, was auf eine geordnete Umstrukturierung des Zellkerns und der Genregulation hindeutet. Eine weitere wesentliche Veränderung fand bei Proteinen statt, die an der Proteostase beteiligt sind – den Systemen, die für die Proteinsynthese, die Aufrechterhaltung des Proteingleichgewichts und den Abbau beschädigter Proteine zuständig sind. Fehlfunktionen dieser Systeme sind zwei der primären Kennzeichen des Alterns.
„Wir haben festgestellt, dass die Seneszenz mit einer umfassenden Umstrukturierung der Proteostase einhergeht, die nicht nur beeinflusst, wie Zellen beschädigte Proteine entfernen, sondern auch, wie sie neue produzieren.“
- Prof. Petra Beli, Adjunct Director am IMB Mainz und Professorin an der JGU Mainz
Nádia da Silva Fernandes, die Erstautorin der Studie, stellte fest, dass Komponenten des zellulären Apparats, die neue Proteine herstellen, abnahmen, während die beiden wichtigsten Proteinabbaumechanismen der Zelle – die Autophagie und das Proteasom – eine verminderte Aktivität zeigten. Zudem wurden mehr als 500 Proteine weniger löslich, ein Kennzeichen der Proteinaggregation, das in seneszenten Zellen häufig auftritt und zu neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt.
Seneszenz verändert, wie Zellen Proteine zur Entsorgung markieren
Das Team untersuchte zudem die Häufigkeit von zwei chemischen Proteinmarkierungen, Ubiquitin und SUMO, mit denen Zellen die Stabilität von Proteinen beeinflussen, sie an verschiedene Orte leiten oder zur Entsorgung markieren. Sie stellten einen Anstieg zweier spezifischer Ubiquitin-Markierungen fest, nämlich K11- und K27-verknüpfter Ubiquitin-Ketten. Dies könnte auf Versuche seneszenter Zellen hindeuten, beschädigte Proteine zu beseitigen und ihre zellulären Qualitätskontrollsysteme neu zu organisieren.
Ein charakteristisches Merkmal der Seneszenz
Die Veränderungen in seneszenten Zellen unterschieden sich deutlich von denen, die durch andere Arten von zellulärem Stress (wie oxidativen Stress, Nahrungsmangel und Störungen der Proteinfaltung oder des Proteinabbaus) ausgelöst wurden. Die Forschenden sind der Ansicht, dass dies zeigt, dass Seneszenz nicht einfach eine allgemeine Stressreaktion ist, sondern ein eigenständiger Prozess.
„Die qualitativen Unterschiede zwischen den durch die verschiedenen Stressarten ausgelösten Mustern deuten darauf hin, dass die Seneszenz einen spezifischen ‚Fingerabdruck‘ im zellulären Proteom hinterlassen könnte. Seneszenz kann jedoch durch viele verschiedene Bedingungen ausgelöst werden. Es wird daher äußerst interessant sein, unsere Ergebnisse mit Situationen zu vergleichen, in denen die Seneszenz auf andere Weise ausgelöst wird, beispielsweise durch DNA-Schäden oder Onkogene.“
- Prof. Helle Ulrich, wissenschaftliche Direktorin am IMB Mainz und Professorin an der JGU Mainz
Insgesamt zeigt die Studie, dass während der Seneszenz mehrere Gen- und Protein-Regulationsnetzwerke auf koordinierte Weise umgestaltet werden. Die Ergebnisse vertiefen unser Verständnis der molekularen Mechanismen der zellulären Alterung und liefern eine Fülle von Informationen, die neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapien gegen altersbedingte Erkrankungen aufzeigen könnten.
Weitere Details
Lesen Sie den vollständigen Artikel hier: https://doi.org/10.1038/s41467-026-77686-8
Petra Beli ist Adjunct Director am Institut für Molekulare Biologie (IMB), Gruppenleiterin am Centre for Healthy Ageing (CHA) und Professorin an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Weitere Informationen zur Forschung der Beli-Gruppe finden Sie unter www.imb.de/beli.
Helle Ulrich ist wissenschaftliche Direktorin am Institut für Molekulare Biologie (IMB), Gruppenleiterin am Centre for Healthy Ageing (CHA) und Professorin an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Weitere Informationen zur Forschung der Ulrich Gruppe finden Sie unter www.imb.de/ulrich.
Diese Studie war Teil des „Science of Healthy Ageing Research Programme“ (SHARP), das vom Ministerium für Wissenschaft und Gesundheit (MWG) des Landes Rheinland-Pfalz gefördert wurde. Weitere Fördermittel wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) über die Sonderforschungsbereiche SFB 1361 und SFB 1678 bereitgestellt.
Über das Institut für Molekulare Biologie gGmbH
Das Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB) ist ein Exzellenzzentrum der Lebenswissenschaften, das 2011 auf dem Campus der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) eröffnet wurde. Die Forschung am IMB konzentriert sich auf folgende aktuelle Gebiete: Epigenetik, Genomstabilität, Alternsforschung und RNA Biologie. Das Institut ist ein Paradebeispiel für eine erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen einer privaten Stiftung und öffentlichen Einrichtungen: Die Boehringer Ingelheim Stiftung (BIS) hat sich verpflichtet, die Grundfinanzierung des IMB von 2009 bis 2027 mit insgesamt 154 Millionen Euro zu fördern. Das moderne Forschungsgebäude wurde mit 50 Millionen Euro durch das Land Rheinland-Pfalz finanziert. Von Herbst 2020 bis Mitte 2027 stellt das Land 52 Millionen Euro zur Grundfinanzierung des IMB bereit. Weitere Informationen zu IMB finden Sie unter www.imb.de.
Über das Centre for Healthy Ageing
Das „Centre for Healthy Ageing“ (CHA) ist ein virtuelles Forschungszentrum, das 2021 gegründet wurde und Wissenschaftler:innen aus ganz Mainz zusammenbringt, die sich in der Grundlagen- und klinischen Forschung mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten beschäftigen. Die beteiligten Forscher:innen kommen vom Institut für Molekulare Biologie (IMB), das auch für die Koordination des CHA zuständig ist, von der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), ihrem Universitätsklinikum (UM), dem Leibniz-Institut für Resilienzforschung (LIR) und der Translationalen Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (TRON). Die Forschung am CHA zielt darauf ab, gesundes Altern zu fördern und Behandlungen zu finden, die altersbedingte Krankheiten verhindern oder heilen könnten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte: www.cha-mainz.de.
Über die Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) ist eine weltweit anerkannte forschungsstarke Universität mit rund 31.000 Studierenden aus über 120 Nationen. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in der Teilchen- und Hadronenphysik, den Materialwissenschaften und der translationalen Medizin. Der Erfolg im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes bestätigt die wissenschaftliche Exzellenz der JGU: 2018 wurde das Forschungsnetzwerk PRISMA+ (Precision Physics, Fundamental Interactions and Structure of Matter) als Exzellenzcluster anerkannt - aufbauend auf seinem Vorläufer PRISMA. Darüber hinaus belegen hervorragende Platzierungen in nationalen und internationalen Rankings sowie zahlreiche Ehrungen und Auszeichnungen die Qualität der Mainzer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Forschung und Lehre. Weitere Informationen unter www.uni-mainz.de.
Boehringer Ingelheim Stiftung
Die Boehringer Ingelheim Stiftung ist eine rechtlich selbstständige, gemeinnützige Stiftung und fördert die medizinische, biologische, chemische und pharmazeutische Wissenschaft. Errichtet wurde sie 1977 von Hubertus Liebrecht, einem Mitglied der Gesellschafterfamilie des Unternehmens Boehringer Ingelheim. Durch ihre Förderprogramme Exploration Grants, Plus 3 und Rise up! unterstützt sie exzellente Forschende in entscheidenden Karrierephasen. Zudem verleiht sie den renommierten Heinrich-Wieland-Preis sowie Preise für aufstrebende wissenschaftliche Talente. Außerdem fördert sie institutionelle Projekte zum Thema KI und Biomedizin, wie das AITHYRA-Institut in Wien und einen neuen Forschungsbereich am Zentrum für Systembiologie in Dresden (BioAI Dresden). Weitere Institute, die die Stiftung fördert, sind das Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg.
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Dr. Ralf Dahm, Direktor des wissenschaftlichen Managements
Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB), Ackermannweg 4, 55128 Mainz, Deutschland
Telefon: +49 (0) 6131 39 21455, E-Mail: press@imb.de
